Satu kajian baru dalam Nature-Cancer berjaya menghalang pertumbuhan neuroblastoma pada tikus dengan mengubah suai sel CAR-T. Ini bermakna sel CAR-T yang biasanya hanya memberi kesan yang baik pada tumor hematologi juga boleh memainkan peranan dalam tumor pepejal.

Ini bukan sahaja bermakna bahawa neuroblastoma boleh dirawat dengan CAR-T, dan jika idea-idea dalam kajian diikuti, mungkin kurungan CAR-T dalam tumor pepejal akhirnya akan dipecahkan.

Kita perlu tahu bahawa reseptor antigen chimeric yang paling asas biasanya dibentuk oleh gabungan domain pengikat antigen tumor ekstraselular dan rantai CD3-ζ intraselular. Yang pertama boleh membantu sel T menyasarkan tumor, dan yang terakhir boleh memberikan isyarat permulaan imun.

Kemudian terdapat dua cara untuk meningkatkan fungsi CAR-T. Satu adalah untuk meningkatkan kawasan pengecaman antigen ekstraselular untuk meningkatkan keupayaan untuk memburu tumor; yang lain adalah untuk meningkatkan isyarat dalaman untuk mengekalkan pertumbuhan dan metabolisme sel T. Biar lebih lama wujud dalam badan.

Yang pertama lebih mudah difahami, kerana biasanya terdapat pelbagai antigen pada permukaan sel tumor, dan sel CAR-T biasanya boleh mengenali beberapa antigen ini selepas pengubahsuaian untuk menyerang sasaran. Kita hanya perlu menambah sasaran luaran yang menyerang antigen berbeza pada masa yang sama untuk meningkatkan keupayaan anti-kanser CAR-T. Ini juga merupakan konsep CAR-T dwi-sasaran yang baru muncul.

Berbanding dengan sel CAR-T yang hanya mengenali satu antigen, sel T dwi-sasaran ini boleh menjejaki keberadaan sel-sel kanser dengan lebih cekap dan menghalangnya daripada mengelak daripada sistem imun.

Untuk pengubahsuaian dalaman, dalam beberapa generasi lepas lelaran kemas kini teknologi CAR, reseptor antigen chimeric pada asasnya telah menambah beberapa molekul kostimulasi, termasuk CD28 dan 4-1BB, dsb., molekul kostimulasi boleh mengekalkan dan meningkatkan CAR-T Fungsi dan keupayaan percambahan.

Walau bagaimanapun, kajian lepas menggunakan molekul kostimulasi tunggal pada reseptor chimeric dwi-sasaran mendapati bahawa ini tidak dapat mengawal pertumbuhan tumor untuk jangka masa yang lama, dan ia juga tidak dapat menyelesaikan masalah tumor pepejal. Oleh itu, pasukan penyelidik di University of North Carolina memutuskan untuk memperkenalkan isyarat dua molekul kostimulasi pada masa yang sama dan membawanya pada reseptor dwi-sasaran yang berbeza untuk menggalakkan lagi keupayaan sel CAR-T.

Kajian itu menggunakan neuroblastoma sebagai sasaran ujian, dan sel CAR-T juga membawa kawasan pengikat sasaran antigen tumor GD2 dan B7-H3, dan kedua-dua reseptor chimeric masing-masing membawa molekul kostimulasi CD28 Atau 4-1BB. Isyarat dwi sasaran-dwi CAR-T ini boleh membunuh sepenuhnya sel secara in vitro selepas dikultur bersama dengan neuroblastoma.

Dalam eksperimen tetikus, para penyelidik memperkenalkan sel neuroblastoma ke dalam tikus, dan tikus yang menggunakan hanya satu sasaran antigen akan mengalami tumor berulang tidak lama kemudian. Walau bagaimanapun, kaedah CAR-T generasi terdahulu tidak dapat menghalang proses berulang tumor. Hanya sel CAR-T isyarat dwi sasaran-dwi boleh mencapai matlamat ini dan mengawal pertumbuhan tumor.

Dan tikus yang menerima terapi baru masih boleh mencapai kesan kawalan tumor walaupun mereka menjalani proses rangsangan semula tumor. Keputusan ujian menunjukkan bahawa selepas 2 dan 4 minggu rawatan, tahap sel CAR-T isyarat dwi sasaran yang tinggi masih boleh dikesan pada tikus. Ini bermakna sel-sel tersebut boleh kekal selama-lamanya di dalam badan.

Daripada keputusan ujian, kelebihan ini mungkin datang daripada bantuan bersama dua isyarat dalam sel. Sebagai contoh, reseptor chimeric CD28 dan 4-1BB boleh meningkatkan kesan isyarat CD3-ζ dan meningkatkan metabolisme dan percambahan sel T.

Secara umum, kajian itu memberikan idea baharu menggunakan CAR-T untuk menyelesaikan tumor pepejal. Walau bagaimanapun, molekul kostimulasi khusus yang akan digunakan perlu ditentukan mengikut persekitaran tumor yang berbeza.